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캘리포니아 약학 대학을 수석으로 졸업하고 성공의 아우토반을 보장 받은 맥클로이는 대학 졸업식날 마약 제조 혐의로 모든 사회적 자격과 지위를 박탈 당한다. 그리고 30년 후, 마약 거래상 리자드 밑에서 약사가 아닌 마약 제조자로서 명성을 떨치며 새로운 인생을 살고 있던 맥클로이는 지금껏 단 한번도 경험하지 못한 환각의 신소재 마약 개발에 성공한다.

코카인보다 51배 강하고, 엑시터시보다 51배 자극적인 마약으로 사람의 기억마저 마비시킬 환각의 위력을 지닌 pos51 서서히 드러나게 되는데...

리자드는 pos51을 두고 영국의 최대 마약 거래상 듀란과의 거래를 시도한다. 하지만 일한 마약 공식을 알고 있는 맥클로이는 거래 뒤에 또 다른 작품을 준비한다. 거래당일, 듀란과 맥클로이는 나타나지 않고 약속장소는 송두리째 폭파된다.

가까스로 목숨을 구한 리자드는 자신을 속인 맥클로이에게 분노하고, 완벽한 실력에 미모까지 갖춘 킬러 에밀리에게 그를 처지할 것을 명령한다. 이 사실을 전혀 눈치 채지 못한 맥클로이는 유유히 새로운 거래를 위해 51번째주 영국으로 떠나는데...

영국에 도착한 맥클로이는 직접 마약 거래상 듀란과 거래를 벌이려 하지만 그를 주시하고 있던 킬러 에밀리에 의해 거래장소는 쑥대밭으로 변하고, 듀란마저 목숨을 잃는다. 가까스로 목숨을 구한 맥클로이는 지하 세계에 밝은 펠릭스와 손을 잡고 또 다른 마약상과 거래를 시도한다.

하지만 자신을 쫓는 킬러가 펠릭스의 옛 연인이었던 사실이 드러나면서, 맥클로이는 뛰어난 재능을 이용하여 킬러와 위험한 협상을 벌이는데...

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<51번째주>는 신종 마약 POS-51을 소재로, 유일하게 공식을 알고 있는 제조자와 마약을 차지하려는 여러 인물들의 이야기를 조각조각 펼쳐 놓은 퍼즐을 맞춰 나가는 것처럼 치밀하게 구성해 놓았다. 자신이 속여넘긴 조직 보스에게 역으로 위협을 당하는 마약 제조자 맥클로이와(사무엘 잭슨), 자신이 싫어하는 맥클로이의 거래에 연루되어 그와 파트너로 활약을 펼치게 되는 펠릭스(로버트 칼라일), 또한 맥클로이의 살해 명령를 받지만 옛 연인과의 재회를 통해 오히려 맥클로이와 사건에 가담하게 되는 미모의 킬러와의 엇갈린 이야기 구조 등 <51번째주>는 각자의 위치에서 출발하여 맞물리는 사건의 연계고리를 통해 예측할 수 없는 결말로 치닫는 독특한 이야기 구성으로 더욱 지능적이고 자극적인 재미를 선사한다. 뿐만 아니라 꼬리에 꼬리를 물고 이어지는 거래에 숨어있는 치명적인 속임수는 영화가 가진 또 하나의 매력이다.

'보스와의 거래' 뒤에 새로운 거래 음모를 꾸미고, 새로운 거래상에게 'POS-51'의 존재마저 속여 넘기는 맥클로이와, 또 이런 맥클로이를 이용하려는 거래상들. 누가 누구를 속이고, 누구의 말이 거짓이고 진실인지 관객에게 끊임없이 두뇌회전을 요구하는 <51번째주>의 거래는 그래서 더욱더 위험하고 유혹적이다. 단 1g만이라도 공식에서 어긋나면 마약이 아닌 살상 무기로 돌변하는 pos51이지만, 흩어져 있던 모든 사건들이 완벽히 맞춰진 후 드러나는 POS51의 존재는 다시 한번 관객들을 함정에 빠뜨린다.